Понятие валидации аналитического оборудования в лабораториях пищевой промышленности </b>

Источник

Журнал "Олійно-жировий комплекс"

6318

Из двух вопросов, один из которых касается мотивации лабораторий для введения системы качества работ, а другой - понятия валидации оборудования и методик выполнения измерений, ключевым является мотивация лабораторий. Без ясного понимания своих желаний трудно понять, чего же мы хотим или от нас хотят.

Начнём с очевидного факта. Что является результатом работы аналитической лаборатории? Цифра. Просто цифра, скажем, 51,2 ± 3 мкг/кг какого-то вещества, которое присутствует в исследуемом продукте. А теперь рассмотрим один из типичных сценариев. По нормативным документам допустимый уровень не должен превышать 50 мкг/кг. Допустим, речь идёт о судьбе партии очень дорогого продукта.

Нужно принять решение и сделать это нужно быстро. Какие вопросы задаёт руководитель, который должен принять решение? Какова достоверность результатов? В каких лабораториях такие вопросы стоят наиболее остро?

На Западе существует ряд типов лабораторий, контролирующих качество продукции, окружающей среды, а также лаборатории, где от результатов анализов зависит судьба золотых медалей или просто судьба человека. Все эти лаборатории объединяет высокая ответственность за результаты анализов. 

Чем обеспечена достоверность результатов в таких лабораториях? Здесь стоит вспомнить об истории наиболее ответственных проектов в СССР в тех отраслях, где мы шли на равных с ведущими странами Запада, и прежде всего США. Например, проект по развитию атомной энергетики. Он был бы невозможен без достоверных результатов анализов многих сотен лабораторий, в том числе и аналитических. Чем обеспечивалась достоверность в те годы? Для тех, кто не знает, скажу, что в случае получения недостоверных результатов не только руководители лабораторий, но и их семьи могли быть подвергнуты жесточайшим репрессиям. Так что тема, затронутая в данном случае, далеко не новая. Как только вводилась высочайшая степень ответственности, все элементы качества работы лабораторий вводились автоматически самими сотрудниками. 

Итак, если обратиться к мотивации лабораторий на Западе, то мы увидим картину, на самом деле гораздо более сложную, чем просто высокую степень ответственности. На самом деле мотив к проведению мероприятий по введению системы качества в работу лабораторий можно изобразить в виде равноплечных весов, коромысла которых и определяют два главных мотива лабораторий. Да, действительно, выпуск продукции, не соответствующей своей спецификации, ведёт к жесточайшим санкциям. Для того чтобы понять, зачем нужна валидация, надо представить себе инспектора, с которым нельзя договориться. После выявления ошибок он может принять решение, по которому предприятие будет закрыто с многомиллионными штрафами. У нас просто нет такого инспектора.

Другим плечом весов на Западе является желание самих производителей вводить системы качества работ, потому что это выгодно самому предприятию. У нас в стране вот этого, "карательного" плеча коромысла, просто нет, и причина, по которой мы вообще говорим о валидации, системах качества, именно в том, что, несмотря на затраты, это выгодно самому производству в деле обеспечения стабильности качества выпускаемой продукции.

Да, нужно признать, что у нас пока не водятся всесильные инспекторы, которые могут закрыть предприятие. Т.е. этот рычаг у нас, можно сказать, отсутствует. Но, несмотря на то, что он отсутствует у нас, при экспорте продукции он в полной мере проявляется как движущий фактор. И все производители продукции осознают, что всё равно качественная работа лабораторий, даже когда речь идёт о продаже на внутреннем рынке, сулит выгоды. Она помогает обеспечить стабильность показателей качества продукции.

Как уже отмечалось, документов, затрагивающих и регламентирующих качество работы лабораторий, довольно много. Здесь главным документом, который регламентирует работу фармацевтических лабораторий, являются "Правила Джи Эм Пи", надлежащей производственной практики и, соответственно, "Джи Эл Пи" - надлежащей лабораторной практики. Эти "Правила Джи Эл Пи" являются во многом эквивалентом стандарта ISO 17025. Мы говорим сегодня об оборудовании и методиках. Так вот, фармацевты переводят термин "equipment validation" как "валидация оборудования". В то же время, российские сотрудники Госстанадарта при переводе ISO 17025 перевели слово "validation" как "оценка пригодности". Необходимо четко понимать, что речь идёт об одном и том же.

Стоит напомнить одно из самых понятных определений GLP:

"Работа в лаборатории выполнялась в соответствии с требованиями GLP (не имеет значения, с помощью компьютера или без), если инспектор, который, возможно, посетит лабораторию с проверкой даже спустя 4 или 5 лет после выполнения работы, имеет возможность легко восстановить по записям, в связи с чем, как и кто выполнял эту работу, кто был руководителем работы, какое оборудование использовалось, какие результаты были получены, с какими проблемами пришлось столкнуться, и как они были преодолены".

Вспомним, что этот инспектор может закрыть предприятие или оштрафовать его на огромную сумму – и любой заведующий лабораторией будет сам вводить GLP и валидировать каждый день.

Итак, что же подразумевается под словом "валидация"? Слово "валидация" в английском языке является общеупотребительным. Так и английское слово "валидэйшн" не будет воспринято среди носителей языка как незнакомое слово. У нас же это специальный термин. Что же означает это слово в английском языке? Это "процедура, позволяющая убедиться, что что-то пригодно к работе". В данном случае аналитическое оборудование, хроматограф, спектрофотометр и пр.

Международных документов, которые регламентируют качество работы лабораторий, довольно много. Наиболее близким к работе лабораторий пищевой промышленности является стандарт ISO 17025. Даже беглое знакомство со стандартом говорит о том, что вопрос обеспечения качества работы лабораторий является очень сложным. Сложным для понимания и дорогим в исполнении. Система качества подразумевает введение целого комплекса мер и мероприятий. Это и наличие оборудования, и квалифицированный персонал, и многолетний опыт работы лаборатории, и построение самой системы стандартных процедур, которые неукоснительно выполняются, и участие в межлабораторных раундах сличения результатов, внутренний аудит, внешний аудит и т.д. В данном случае речь идет только о системе качества в разделах, касающихся оборудования и методик выполнения измерений.   

И в ISO 1705, и в ISO 22000 – международных стандартах – об оборудовании, его качестве, оценке пригодности говорится достаточно скупо. Испытательная лаборатория должна применять пригодные методы и иметь соответствующее оборудование, оно должно быть откалибровано, всё это должно быть задокументировано, и, собственно, всё. На самом деле за этими скупыми фразами стоит огромная работа.

Несколько слов о взаимосвязи или взаимоподчиненности терминов. GMP или cGMP, GLP – практика образцовых предприятий, надлежащая производственная, лабораторная практика является системами мероприятий и процессами на производстве или в лаборатории, в то время как "валидация" и родственные понятия являются документированными процессами проверки и являются неотъемлемой частью GMP и GLP.

Какова необходимость введения в русский или украинский язык самого термина? Чем, например, валидация отличается от аттестации? Прежде всего, аттестация появилась раньше, и в сознании людей она прочно ассоциируется с процедурой государственной поверки или сертификации. Уполномоченными лицами здесь являются независимые от предприятия люди. Валидация пришла к нам из практики западных предприятий, от осознания ими необходимости, прежде всего, самим проверять правильность своих спецификаций, утверждений, рекламных заявлений и пр.

Таким образом, аттестация – это термин, относящийся к периодическому процессу, а валидация – каждодневная напряженная работа.

"Организация такой документальной проверки, которая предоставляет высокую степень уверенности в том, что выбранный процесс проверки воспроизводимо обеспечивает получение достоверных сведений о соответствии продукции заранее определенной спецификации на эту продукцию". Здесь несколько ключевых слов.

Прежде всего, "документальный". Что не задокументировано, то не сделано! Валидация не исключает возможности ошибок, но обеспечивает высокую степень уверенности в достоверности результатов. Процесс проверки должен быть заранее определен, выбран и задокументирован. Валидация – это не одноразовое событие. К сожалению, русский язык стал по-своему искажать это понятие. Появилось слово "провалидировал", т.е. совершенное время. Как будет показано далее, валидация прибора заканчивается, когда истекает срок его службы.

Процесс валидации начинается с его спецификации, выбора критериев и оценок соответствия этим критериям.

Здесь есть над чем подумать! Валидация – процесс достаточно накладный и по времени, и по деньгам. Существует понятие о степени валидации, которое подразумевает руководствоваться в этом процессе здравым смыслом. Опыт показывает, что если валидировать прибор "до конца", затраты не окупятся. С ростом степени валидации уменьшаются результаты от ее проведения. Необходимо найти  некий оптимум, когда затраты соответствуют результатам.

Здесь есть хорошая аналогия: есть много общего в валидации прибора, хроматографа и… автомобиля. Здесь налицо периодические мероприятия, проводимые в законодательном порядке: метрологическая аттестация, поверка для хроматографа и техосмотр машины в ГАИ.

Здесь и периодические мероприятия, проводимые пользователями добровольно, тоже похожи.

Но здесь есть еще одна особенность, осознав которую, легко понять все остальное о валидации. Она кроется в высокой степени ответственности: не буду валидировать прибор каждый день, разорю предприятие. Не буду обращать внимание на состояние автомобиля, получу увечья (смерть) в результате ДТП, которое произошло по причине технической неисправности автомобиля.

Если говорить о необходимости валидации прибора каждый день, то она ограничивается такими элементами как проведение внешнего осмотра, периодическое снятие показаний приборов, оценка посторонних шумов при торможении и при работе двигателя.

Если мы будем валидировать автомобиль каждый день "до винтика", нам некогда будет ездить! Должен быть разумный компромисс в этом процессе. Таким образом, валидация оборудования есть не что иное, как хорошо организованный и правильно задокументированный здравый смысл.

Не лишним было бы детализировать понятие "валидация". Действительно, процесс валидации сложный, работа в лаборатории многогранна, поэтому без введения новых терминов понятий, которые постоянно совершенствуются, здесь не обойтись. Это не одно и не два понятия, речь идет сразу о нескольких родственных понятиях, которые так или иначе связаны с валидацией. Первый термин, который официально введен "у них там", - это квалификация.

Термин "валидация" трактует процесс проверки достоверности каких-либо утверждений, спецификаций, правил и пр. в самом широком смысле. Квалификация является частью процесса валидации и всегда относится к определенному продукту, товару, персоналу, услуге и пр. Часто термин "квалификация" трактуется в том же смысле, что и "валидация". Поэтому, несмотря на то, что квалификация чего-либо является частью процесса валидации, эти термины часто используют как синонимы.

Здесь, к сожалению, имеется налицо перекрывание понятий, что создает определенную путаницу.

Что же такое квалификация оборудования? Напомню, что термин "квалификация" здесь звучит синонимом валидации. Термин "квалификация" появился в начале 90-х и в середине десятилетия получил широкое распространение на Западе. Поскольку сокращения DQ, IQ, OQ, PQ стали общепризнанными, рассмотрим, из каких этапов состоит квалификация оборудования? Считается, что прибор не может выдавать достоверные результаты, если не сделаны или не делаются надлежащим образом следующие этапы его квалификации:

- DQ – если прибор не соответствует аналитической задаче. DQ – надо провести до приобретения прибора.  На этом этапе формируется спецификация на оборудование;

- IQ – квалификация прибора в процессе установки; документальное подтверждение правильности установки оборудования;

- OQ –  это проверка того, что прибор функционирует в соответствии с требуемой спецификацией. Документальное оформление проверки завершает OQ;

- PQ – это один из самых важных и нами до сих пор не понятых моментов квалификации или валидации прибора. Это проверка того, что прибор функционирует в соответствии с требуемой спецификацией в процессе эксплуатации для конкретной методики. Речь идет о том, что сам пользователь обязан валидировать свой прибор, т.е. подвергать его испытаниям и документально оформлять результаты этих испытаний!

Какая же последовательность действий необходима для того, чтобы "квалифицировать" прибор. Начнем с процедуры DQ.

Этот этап валидации оборудования призван дать ясный недвусмысленный ответ на вопрос: для каких задач приобретается, например, жидкостный хроматограф.

Описывается аналитическая задача. Любые детали здесь уместны, поскольку они влияют на конфигурацию, а значит, и цену прибора!

Выбирается, обосновывается метод анализа. Описывается решение аналитической задачи с помощью этого метода. Описывается место проведения будущих анализов: ЦЗЛ, ОТК, может быть, прибор будет стоять в цеху, у реактора? Место анализа также оказывает непосредственное влияние на конфигурацию (наличие автосамплера, обычного или термостатируемого), выполнение прибора во взрывобезопасном исполнении и пр. Составляется перечень требований пользователя. Например, количество анализов в день, предел количественного определения, автоматизированные операции при валидировании прибора и пр. Составляется техническая спецификация на оборудование (его конфигурация). Составляются требования к производителю и поставщику оборудования. 

Производится выбор оборудования и поставщика, все этапы документируются.

Следует особо подчеркнуть, что ошибки, сделанные в процессе DQ, могут свести на нет все последующие усилия по валидации оборудования и методик выполнения измерений!

Следующим этапом валидации, или квалификации оборудования является IQ. Этот этап должен ответить на вопрос: правильно ли, в надлежащих ли условиях установлен прибор?

Какая последовательность операций должна быть произведена?

Проверяется комплектность поставки. Производится внешний осмотр прибора на предмет наличия его механических повреждений. Результаты протоколируются. Переписываются серийные номера блоков, составляется список всех инструкций, описываются параметры персональных компьютеров. Проверяется место установки на соответствие требованиям. У нас был случай, когда в сети было 270 вольт и на устранение ушло 3 дня. А был случай, когда в сети было 190 вольт, самое смешное, что прибор работал, но пламени не было – не хватало температуры нити накала! Проверяется, правильно ли соединены друг с другом все модули, кабеля и пр. Производится самотестирование системы. Проверяется полнота установки программного обеспечения, даже если оно было установлено производителем. Подписывается протокол сервисным  инженером фирмы-поставщика и ответственными людьми в лаборатории.

Результаты испытаний документируются.

Следующий этап – проверка работоспособности оборудования (OQ), соответствуют ли реальные параметры прибора спецификации, определенной на стадии DQ? Он призван дать ответ на вопрос: соответствуют ли параметры установленного прибора его спецификациям, определённым на стадии DQ?

Вновь описывается предназначение прибора. Приводятся параметры (спецификации) прибора, определенные на стадии DQ. Разрабатываются процедуры испытаний (СОП) прибора для проверки выполнения этих спецификаций. Непраздный вопрос: кто их будет проводить? (Поставщик? Пользователь? Госстандарт?) Для данного вида анализа определяются критерии, согласно которым прибор признается годным или негодным для проведения данного вида анализов (пределы обнаружения или/и количественного определения, допустимая величина дрейфа нулевой линии, сходимость результатов и пр.).

Проводятся испытания на соответствие критериям, определенным для данного вида анализа.

Для испытаний используют тестовые смеси веществ, а не реальные пробы. Этими тестовыми смесями могут быть стандартные образцы с изученной стабильностью. Для модульных систем испытания проводят на всей системе, не помодульно. Для компьютеризированных приборов могут проводиться дополнительные испытания. Здесь также возможно выяснение вопросов: получатся ли те же результаты при обработке той же хроматограммы на другом хроматографе? Не повлечет ли работа одного прибора сбой в работе другого, связанного с ним в компьютерной сети? Какое влияние на результаты обработки тестовой хроматограммы окажет новая версия программного обеспечения, новый процессор, расширение оперативной памяти?

Результаты испытаний документируются.

Разрабатываются критерии и процедуры (методики) для последующей переквалификации (поверки) прибора. Определяются интервалы времени или случаи, когда необходимо повторять OQ: не реже раза в год, после каждой замены лампы, ремонта и пр. Разрабатываются процедуры на случай, если в будущем прибор перестанет отвечать критериям, определенным для данного вида анализа. Помодульная проверка характеристик прибора, обращение к сервисной службе, замена блоков и пр. Аналогом OQ является метрологическая аттестация или ежегодная поверка прибора. Хотя это довольно отдаленная аналогия, поскольку, в отличие от метрологической аттестации, OQ предполагает значительно более детальное документирование всего процесса.

Общей особенностью DQ, IQ, OQ является периодичность этих процедур. Остается самый главный вопрос: а достаточно ли этих процедур, проводимых соответственно раз (DQ) при покупке, максимум 2-3 раза за жизнь прибора (IQ), раз в год (ОQ), чтобы быть уверенным, что прибор и между этими процедурами работал правильно? Конечно, нет! Даже если вы участвуете 2-3 раза в год в раундах по межлабораторным сличениям результатов измерений, все равно этого недостаточно, чтобы быть уверенным и убедить проверяющего, что между периодическими испытаниями вы работали правильно.

Важно отметить, прочувствовать, понять, что любые периодические аттестации не решают проблемы, они лишь помогают вам в вашей уверенности, они лишь помогают проверяющему понять, что вы периодически работали правильно.

Для того чтобы быть уверенными, что параметры прибора постоянно находятся в соответствии со спецификацией, определенной для данного вида измерений, проводят PQ. Этот этап призван непрерывно демонстрировать, что параметры прибора постоянно находятся в соответствии со спецификацией, определённой для данного вида измерений. Как это делается?

 Определяются важнейшие рабочие характеристики прибора, по которым судят о его пригодности для проведения данного вида анализа, и формируются процедуры проверки этих характеристик.

Выбираются критические параметры аналитической системы:

- уровень шума нулевой линии;

- предел количественного определения анализируемых компонентов;

- сходимость времен удерживания и пр.;

- величина разрешения двух критических пиков.

Для каждого параметра выбираются его допустимые пределы, превышение которых свидетельствует о непригодности системы данного вида анализа.

Определяются интервалы испытаний для каждого из критериев:    

- каждый день;

- каждый раз после включения прибора;

- перед, между и после выполнения серии анализов.

Определяются процедуры обслуживания прибора или вспомогательного оборудования  (замена растворителя для ВЭЖХ, газа для газового хроматографа) для того, чтобы критические параметры аналитической системы не выходили за допустимые пределы. Выполняются испытания, через определенные интервалы времени, сверяются результаты измерений с учетом допустимых пределов, и, при необходимости, предпринимаются меры. PQ, на мой взгляд, самый важный момент валидации оборудования. Когда же проводятся все эти процедуры?

Существуют типичные случаи, когда оборудование квалифицируется, валидируется или ревалидируется.

До сих пор речь шла о конкретном содержании процедур DQ, IQ, OQ и PQ. Давайте теперь рассмотрим все мероприятия, которые проводятся в лаборатории по отношению к прибору в комплексе. Прибор уже давно куплен, установлен, вы работаете на нем каждый день. Для того чтобы быть уверенным, что параметры прибора соответствуют спецификации, необходимой для выполнения данной методики, необходим целый комплекс мероприятий и процедур.

Прежде всего, это необходимость проведения профилактического обслуживания прибора, или PM (Preventive Maintenance). Продолжая шоферскую аналогию, вы же не меняете покрышки после того, как они начали лопаться. Их необходимо менять заблаговременно. Хорошо, если в вашем приборе есть система ЕМF – система раннего предупреждения о необходимости проведения профилактического мероприятия. Это может быть лампа, которая отработала определенное количество часов, автосамплер, который ввел определенное количество проб, и т.д.

Каждый прибор должен иметь свой журнал, в котором отмечаются даты выполнения штатных и нештатных работ по замене ламп, колонок, прокладок, замене блоков и пр. с подписями ответственного лица. Должна проводиться процедура OQ (полная или частичная) в определенные интервалы времени или в случаях, определенных заранее. Должна проводиться калибровка прибора, также через определенные промежутки времени (в зависимости от особенностей анализа). Каждый день должны проводиться мероприятия PQ по проверке соответствия параметров прибора, установленных для данной методики. Это может быть величина разрешения критических пиков, сходимость времен удерживания и пр. Каждый день необходимо проводить запись холостых проб, каждая проба должна быть записана не менее двух раз. Каждый день необходимо анализировать образцы с известным содержанием анализируемых компонентов, так называемые Quality Control QC-samples.

Должны быть написаны стандартные процедуры для обнаружения, документирования и устранения нештатных ситуаций, возникающих при работе с прибором.

Обязательно должны быть процедуры обращения с дефектными приборами. Необходимы периодические внутренние проверки работы лаборатории (силами отдела обеспечения качества проведения лабораторных работ – внутренний аудит результатов измерений). Периодическое участие в межлабораторных сличениях результатов измерений.

Обязательное прохождение тренингов по работе на приборах для новых сотрудников.

Ну, а каким образом сам прибор может помочь вам в таком сложном, кропотливом, ответственном и дорогом деле, как валидация оборудования? Т.е. для определения его пригодности для выполнения измерений?

Опять аналогия с автомобилем. Вспомним, что делал Козлевич во время автопробега на остановках? Он, конечно, ничего не документировал, но в остальном он постоянно "валидировал" свою "Антилопу": для этого открывал капот, что-то подтягивал, регулировал, проверял. Сейчас в автомобиле на приборную доску выведены с десяток показаний о состоянии двигателя, тормозов, электрооборудования, чтобы можно было проводить PQ  прямо в процессе движения. А при посещении автосервиса используется компьютерная диагностика, которая позволяет быстро найти, а значит, и устранить неисправность.

То же и с хроматографами: Agilent 1200  производит автоматическое тестирование блоков хроматографа при включении, у прибора есть встроенная система диагностики, позволяющая сервисному инженеру быстро отыскать неисправность.

Это и система предупреждения о необходимости проведения плановых профилактических работ, это и автоматическое выполнение процедуры OQ, это и идентификационный модуль, который надевается на колонки, и система считывания, позволяющая проследить, что это за колонка и сколько анализов было сделано с ее помощью.

К сожалению, производители отечественного оборудования не производят приборы, которые имеют эти функции. Это вовсе не означает, что на этих приборах нельзя работать в принципе, это значит, что пользователь обречён "валидировать" прибор в несколько раз дольше, вместо того чтобы проводить анализы.

Итак, валидация оборудования – процесс сложный, затрагивающий много разных аспектов деятельности лаборатории, внедрившей у себя систему качества работы. Здесь ключом для понимания необходимости введения таких процессов является мотивация сотрудников лаборатории, поскольку все эти мероприятия предполагают их  добровольное выполнение. Конечной целью всех таких мероприятий является получение результатов измерений, достоверность которых не будет вызывать сомнений даже по прошествии многих лет ни у исполнителей, ни у проверяющих.

Андрей Есауленко, НПВФ "АЛСИ"

Реклама

Вход